在上个月月末举办的《2020 MAH持证转化与合作高峰论坛》上，和泽医药首席科学家夏金强博士分享了《MAH 制度下的突破路径之一 ——高端制剂、改良型新药布局策略》。

1类创新药、2类改良型新药和 3,4 类仿制药的区别与特点：

仿制药布局策略

仿制药的壁垒如下：

原辅料：可及性、相同性、可靠性

技术：原研制剂的剖析技术、配方、制备工艺

专利：化合物、晶型、工艺、配方

设备：投资成本、可靠性、精密度

法规：不确定性、变化性、复杂性

下面举两个例子。

硝苯地平

硝苯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，用于预防和治疗冠心病心绞痛。2015年-2020年，中国硝苯地平销售额持续增长，2020年上半年销售额达34.3亿元。原研厂家拜耳占比79%，牢牢霸占第一的位置。国内上海现代制药、青岛黄海制药、北京红林制药等6家药企市场占比仅10%。

硝苯地平控释片制剂工艺非常复杂，所以仿制的难度很高。

钙离子拮抗剂的起效时间，不仅与该药物在胃肠道吸收快慢有关，而且与该药物和钙离子通道受体结合的速度有关。

硝苯地平控释片，是采用“膜调控的推拉渗透泵原理”制备的长效制剂。只减慢了硝苯地平在胃肠道的释放速度，并未改变硝苯地平的半衰期（4～5小时）。硝苯地平控释片，口服后6-12小时达到峰浓度。高血压患者用药后，平均3天即可平稳降压。

硝苯地平控释片采用了全新的激光打孔技术，简单理解就是把硝苯地平片这种药物装进一个科技小壳中，在这个小壳上采用激光打孔技术，药物就会从小孔中缓慢释放，从而使血药浓度平稳，维持时间长，控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。

硝苯地平控释片不受胃肠道蠕动和 pH 值的影响，服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，以不溶的外壳随粪便排出。

硝苯地平控释片的生产工艺流程如下：

注射用亮丙瑞林缓释微球

注射用亮丙瑞林缓释微球是促性腺激素类药物，用于治疗子宫内膜异位症、前列腺癌、子宫肌瘤，原研企业是日本武田制药。2015年-2020年中国亮丙瑞林注射液销售额持续上涨，2019年销售额为26.1亿元，2020上半年销售额达15.5亿元。

2020 H1中国亮丙瑞林注射液市场呈现“三足鼎立”的态势，上海丽珠制药、北京博恩特药业、武田药品分别占据39.24%、31.48%、29.27%。但上海丽珠制药、北京博恩特药业都是较早获批的仿制药，至今未通过一致性评价。目前全球范围内，尚没有“注射用亮丙瑞林缓释微球”仿制药通过一致性评价。

即便如此，近年丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球销售收入快速攀升，2019年销售额达9.26亿元，已成为丽珠集团的拳头产品。

注射用亮丙瑞林缓释微球难仿制，根本在于生产工艺复杂，如下图所示：

仿制药小结

仿制药已有市场，不需要推广。

4类仿制药，只要等效、一致；3类仿制，需要验证性临床。

抢首仿，早布局，关注国外三期临床情况。

原料、制剂、生产、申报一体化。

高壁垒，有竞争力。

采集大品种，规模化，成本最低。

注重小而美的产品。

注重研发速度。

改良型新药布局策略

改良型新药具有“高临床成功率、高收益、长生命周期”等特点，根据新分类包含的情形，改良型新药可分为4类：

2.1类：光学异构体，盐，或酸根，碱基或金属元素，或形成其他非共价键衍生物；

2.2类：新剂型，新处方工艺，新给药途径；

2.3类：新复方制剂；

3.4类：新适应症。

在美国，505(b)(2)申请获批产品数量不断攀升，上市后销售额引人注目，改良型新药上市后对普通剂型快速替代。

国内，截止2019年，CDE共发布了317个改良型新药受理号，其中，2.1类有28个，占9%。

改良型新药行业之所以能够快速增长，是有三大因素在驱动：

需求端：慢病患者数量增加，改良药需求迫切

政策端：鼓励创新+重视临床价值为整体导向，2类新药受政策支持

技术端：我国创新药制剂技术正在奋起追赶，缩小与国外差距

我们来好好看看改良型新药的优势。

优势一：明显的临床优势

改良型新药是对已上市药品的升级改良，强调“优效性”，相较于被改良的药品，具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。

优势二：药物研发方面优势

与新分子实体相比，改良型新药的研发风险较低，投入成本低。

与仿制药相比，改良型新药技术或专利壁垒高，生命周期长，回报率高。

以奥氮平、胰岛素、紫杉醇为例：

1. 奥氮平的研发历程：从片剂（2.5mg、5mg、10mg），到口崩片（5mg、10mg、15mg、20mg），最后是现在在研的口溶膜（5mg）。

根据CDE临床试验登记情况，目前齐鲁和豪森已经完成奥氮平口溶膜的BE试验，对照药均为礼来公司开发的奥氮平口崩片。

2. 胰岛素研发经历了：注射剂、粘膜给药、吸入粉末、口服给药和经皮给药，其他口服给药和经皮给药在研。

3. 紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。紫杉醇属于红豆杉提取物，一个最大的缺点就是水溶性差。

为了解决这一问题，陆续开发了注射液（加入PEO蓖麻油及无水乙醇助溶，但可能引起不同程度的过敏反应）、注射用白蛋白（与白蛋白结合，降低了副作用）、脂质体、口服溶液（添加p-糖抑制剂）、胶束（具有表面活性剂）。

白蛋白紫杉醇是一个庞大的市场，除原研新基外，国内石药集团、恒瑞医药、新基（百济神州）、齐鲁制药都已通过一致性评价，第二轮集采中，恒瑞、石药、新基中标。后因不符合GMP要求，新基（百济神州）暂停销售。

改良型新药小结

有创造性，有知识产权。

注重临床优势，不要为了改良而改良。

关注临床需求。

要有耐心。

要有一支好的研发队伍。

总结

抱团，协同作战

模块化，专业的人做专业的事

立项是关键，提早布局

多产品，系列化产品，高难度产品

加强研发投资强度

团队建设

具有创造性

具有临床优势