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MAH 制度下的突破路径之一 ——高端制剂、改良型新药布局策略

来源:医药时间公众号 时间:2020/12/24 17:48:59阅读:

在上个月月末举办的《2020 MAH持证转化与合作高峰论坛》上,和泽医药首席科学家夏金强博士分享了《MAH 制度下的突破路径之一 ——高端制剂、改良型新药布局策略》。


1类创新药、2类改良型新药和 3,4 类仿制药的区别与特点:



仿制药布局策略


仿制药的壁垒如下:


原辅料:可及性、相同性、可靠性

技术:原研制剂的剖析技术、配方、制备工艺

专利:化合物、晶型、工艺、配方

设备:投资成本、可靠性、精密度

法规:不确定性、变化性、复杂性


下面举两个例子。


硝苯地平


硝苯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂,用于预防和治疗冠心病心绞痛。2015年-2020年,中国硝苯地平销售额持续增长,2020年上半年销售额达34.3亿元。原研厂家拜耳占比79%,牢牢霸占第一的位置。国内上海现代制药、青岛黄海制药、北京红林制药等6家药企市场占比仅10%。



硝苯地平控释片制剂工艺非常复杂,所以仿制的难度很高。


钙离子拮抗剂的起效时间,不仅与该药物在胃肠道吸收快慢有关,而且与该药物和钙离子通道受体结合的速度有关。


硝苯地平控释片,是采用“膜调控的推拉渗透泵原理”制备的长效制剂。只减慢了硝苯地平在胃肠道的释放速度,并未改变硝苯地平的半衰期(4~5小时)。硝苯地平控释片,口服后6-12小时达到峰浓度。高血压患者用药后,平均3天即可平稳降压。



硝苯地平控释片采用了全新的激光打孔技术,简单理解就是把硝苯地平片这种药物装进一个科技小壳中,在这个小壳上采用激光打孔技术,药物就会从小孔中缓慢释放,从而使血药浓度平稳,维持时间长,控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平,通过膜调控的推拉渗透泵原理,使药物以零级速率释放。


硝苯地平控释片不受胃肠道蠕动和 pH 值的影响,服药后,药片中的非活性成份完整地通过胃肠道,以不溶的外壳随粪便排出。


硝苯地平控释片的生产工艺流程如下:



注射用亮丙瑞林缓释微球


注射用亮丙瑞林缓释微球是促性腺激素类药物,用于治疗子宫内膜异位症、前列腺癌、子宫肌瘤,原研企业是日本武田制药。2015年-2020年中国亮丙瑞林注射液销售额持续上涨,2019年销售额为26.1亿元,2020上半年销售额达15.5亿元。



2020 H1中国亮丙瑞林注射液市场呈现“三足鼎立”的态势,上海丽珠制药、北京博恩特药业、武田药品分别占据39.24%、31.48%、29.27%。但上海丽珠制药、北京博恩特药业都是较早获批的仿制药,至今未通过一致性评价。目前全球范围内,尚没有“注射用亮丙瑞林缓释微球”仿制药通过一致性评价。



即便如此,近年丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球销售收入快速攀升,2019年销售额达9.26亿元,已成为丽珠集团的拳头产品。



注射用亮丙瑞林缓释微球难仿制,根本在于生产工艺复杂,如下图所示:



仿制药小结


仿制药已有市场,不需要推广。

4类仿制药,只要等效、一致;3类仿制,需要验证性临床。

抢首仿,早布局,关注国外三期临床情况。

原料、制剂、生产、申报一体化。

高壁垒,有竞争力。

采集大品种,规模化,成本最低。

注重小而美的产品。

注重研发速度。


改良型新药布局策略


改良型新药具有“高临床成功率、高收益、长生命周期”等特点,根据新分类包含的情形,改良型新药可分为4类:


2.1类:光学异构体,盐,或酸根,碱基或金属元素,或形成其他非共价键衍生物;

2.2类:新剂型,新处方工艺,新给药途径;

2.3类:新复方制剂;

3.4类:新适应症。



在美国,505(b)(2)申请获批产品数量不断攀升,上市后销售额引人注目,改良型新药上市后对普通剂型快速替代。



国内,截止2019年,CDE共发布了317个改良型新药受理号,其中,2.1类有28个,占9%。



改良型新药行业之所以能够快速增长,是有三大因素在驱动:


需求端:慢病患者数量增加,改良药需求迫切

政策端:鼓励创新+重视临床价值为整体导向,2类新药受政策支持

技术端:我国创新药制剂技术正在奋起追赶,缩小与国外差距



我们来好好看看改良型新药的优势。


优势一:明显的临床优势


改良型新药是对已上市药品的升级改良,强调“优效性”,相较于被改良的药品,具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。


优势二:药物研发方面优势


与新分子实体相比,改良型新药的研发风险较低,投入成本低。

与仿制药相比,改良型新药技术或专利壁垒高,生命周期长,回报率高。


以奥氮平、胰岛素、紫杉醇为例:


1. 奥氮平的研发历程:从片剂(2.5mg、5mg、10mg),到口崩片(5mg、10mg、15mg、20mg),最后是现在在研的口溶膜(5mg)。


根据CDE临床试验登记情况,目前齐鲁和豪森已经完成奥氮平口溶膜的BE试验,对照药均为礼来公司开发的奥氮平口崩片。



2. 胰岛素研发经历了:注射剂、粘膜给药、吸入粉末、口服给药和经皮给药,其他口服给药和经皮给药在研。



3. 紫杉醇为新型抗微管药物,临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。紫杉醇属于红豆杉提取物,一个最大的缺点就是水溶性差。


为了解决这一问题,陆续开发了注射液(加入PEO蓖麻油及无水乙醇助溶,但可能引起不同程度的过敏反应)、注射用白蛋白(与白蛋白结合,降低了副作用)、脂质体、口服溶液(添加p-糖抑制剂)、胶束(具有表面活性剂)。



白蛋白紫杉醇是一个庞大的市场,除原研新基外,国内石药集团、恒瑞医药、新基(百济神州)、齐鲁制药都已通过一致性评价,第二轮集采中,恒瑞、石药、新基中标。后因不符合GMP要求,新基(百济神州)暂停销售。


改良型新药小结


有创造性,有知识产权。

注重临床优势,不要为了改良而改良。

关注临床需求。

要有耐心。

要有一支好的研发队伍。


总结


抱团,协同作战

模块化,专业的人做专业的事

立项是关键,提早布局

多产品,系列化产品,高难度产品

加强研发投资强度

团队建设

具有创造性

具有临床优势